「文献解读」Acta Pharmacologica Sinica(IF=10.4)揭示肠道菌群与色氨酸代谢在NAFLD中的关键作用

导读
非酒精性脂肪肝(NAFLD)是全球发病率飙升的代谢性疾病，但其发病机制仍有诸多未解之谜。本研究突破性地发现，大麻素-2受体(CB2R)的缺失 会通过扰乱肠道微生物群和色氨酸代谢，从而加速NAFLD的发展。这一发现为NAFLD的治疗开辟了全新的微生物组干预视角。

01 研究背景

内源性大麻素系统在脂质代谢异常中高度活跃。不同于中枢表达的CB1R，CB2R主要分布于外周具有免疫调节功能的组织中。近期研究提示CB2R在预防肝脏脂质代谢损伤中可能扮演重要角色。由于肠道菌群及其代谢物是调控宿主脂质吸收和分解的核心环节，探究CB2R与肠道菌群在NAFLD中的互作关系显得尤为重要。

02 研究设计

研究人员构建了高脂饮食(HFD)诱导的NAFLD小鼠模型，并引入了CB2R基因敲除(CB2R-/-)小鼠。通过创新的粪菌移植(FMT)、同笼饲养和广谱抗生素处理等干预手段，结合16S rRNA微生物组测序与非靶向代谢组学技术，全面解析了CB2R在NAFLD进程中的分子与生态学机制。

03 核心研究结果

表型验证：CB2R缺失自发引发脂代谢紊乱
分析显示，NAFLD小鼠肝脏中的CB2R表达显著下降；更惊人的是，在正常饮食条件下，CB2R-/-小鼠同样表现出明显的肝脏脂肪变性和NAFLD表型，提示CB2R具有内源性的肝脏保护作用。

(图1：CB2R-/-小鼠通过重塑肠道菌群影响NAFLD进程)

菌群中介：移植健康菌群可逆转疾病
通过将野生型(WT)小鼠的肠道菌群移植给CB2R-/-小鼠，或使用抗生素清除其原有失调的菌群，均能显著改善CB2R-/-小鼠的NAFLD病理表型。这证实了肠道菌群是CB2R发挥代谢调控作用的关键中介。

(图2：NAFLD患者和小鼠肠道菌群及代谢谱分析)

代谢解码：色氨酸代谢物ILA是“幕后推手”
组学分析揭示，CB2R缺失导致了拟杆菌门丰度下降等特征性菌群失调，进而引发色氨酸代谢通路的深度紊乱。尤其是吲哚乳酸(ILA)异常蓄积。随后的体内外验证实验确认，ILA的补充会直接加重肝脏脂肪蓄积和NAFLD表型。

(图3：色氨酸代谢紊乱在CB2R-/-小鼠中的表现)

04 研究结论总结

• 代谢新星： CB2R受体在维持肝脏脂质稳态和抵御NAFLD中具有核心保护作用。

• 微生态引擎： CB2R与肠道菌群存在双向互作，其缺失引发的病理改变高度依赖于菌群失调及其下游的色氨酸代谢产物(ILA)。靶向CB2R-菌群-色氨酸轴有望成为治疗NAFLD的新兴策略。

【参考资料】

1. EK-1212 FastPure动物粪便基因组提取试剂盒使用说明书. ECOTOP SCIENTIFIC.

2. Cannabinoid-2 receptor depletion promotes non-alcoholic fatty liver disease in mice via disturbing gut microbiota and tryptophan metabolism. Acta Pharmacologica Sinica. 2025. IF: 10.4 Q1. DOI: 10.1038/s41401-025-01495-w

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